En aquella fecha, inició el período de los conflictos, conocido como las guerras de Italia, durante las cuales, la península pasó a ser territorio de conquista para las potencias extranjeras y sobre el territorio italiano se alternaron las ideas de expansión francesa y española.

Hacia finales del 1400, se destaca la llegada a Italia de Carlos VIII, rey de Francia, con la mirada colocada en la conquista del Reino de Nápoles, pero fracasó, ya que las mismas ciudades italianas que habían favorecido la acción, entre las cuales el Ducado de Milán, en aquel momento gobernado por Ludovico el Moro, no sostuvieron adecuadamente sus conquistas.

En el transcurso del 1500, las ambiciones de conquista entre Francia y España, que se disputaron por un largo tiempo el dominio del territorio italiano, caracterizaron la vida política de las fragmentadas realidades territoriales de la península. Las diferencias entre las dos potencias duraron hasta 1559, fecha en la cual se firmó la paz de Cateau – Cambresis y a la cual generalmente, se atribuye la conclusión del Renacimiento italiano, en coincidencia con el incio de la dominación española.

España consolidó de hecho, la propia posición de dominio en Italia, destinada a durar hasta el 1714, año de conclusión de la Guerra de Sucesión Española e inicio de la hegemonía austríaca.

Durante el dominio español, que duró toda la segunda mitad del 1500 y todo el 1600, España gobernó directamente en toda Italia meridional, insular y en el Ducado de Milán. Los Grandes Ducados de Toscana y la República de Génova fueron, de hecho, obligados a apoyar la política imperial, mientras que, el Ducado de Saboya, colocado geográficamente entre los dominios españoles en Italia y el territorio francés, se convierte en terreno de batalla para las dos potencias.